Evaluación in silico de las interacciones entre el receptor FMS-tirosina cinasa 3 con la mutación ITD (FLT3-ITD) y los inhibidores de FLT3 usados en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda.

  • Ahtziri Socorro Carranza-Aranda
  • Sara Elisa Herrera Rodríguez
  • Luis Felipe Jave-Suárez
  • Anne Santerre
Palabras clave: Leucemia Mieloide Aguda, in silico, ITD y FLT3

Resumen

La Leucemia Mieloide Aguda es una neoplasia hematopoyética que representa el 80% de los casos de leucemia en el mundo. Su característica principal es la hiperproliferación de células mieloides inmaduras. En células leucémicas la mutación ITD (duplicación interna en tándem) en el receptor FMS-tirosina-cinasa 3 (FLT3) está relacionada con ventajas proliferativas, de supervivencia, y confiere malignidad celular, por lo que FLT3 es considerado un blanco terapéutico. Se han aprobado inhibidores de FLT3 para su uso como monoterapia (Midostaurina, Gilteritinib, Quizartinib) y otro se encuentra en estudios (Sorafenib). Sin embargo, se desconoce el tipo de interacciones moleculares entre estos y los receptores FLT3 silvestre (FLT3-WT) o mutado (FLT3-ITD). En el presente estudio se evaluaron in silico las interacciones entre FLT3-WT y FLT3-ITD y sus inhibidores. Los modelos se realizaron por Modelado Homólogo de Proteínas (SWISS MODEL y Modeller). Posteriormente, las estructuras fueron refinadas con 3Drefine y su calidad se validó con ERRAT, VERIFY3D, QMEAN y ProSA. Los valores de calidad fueron: ERRAT:95.6% y Z-score:-7.35 (FLT3-WT) y ERRAT:83.2% y Z-score:-7.6 (FLT3-ITD). Finalmente, se realizó el acoplamiento molecular entre los modelos de FLT3 y sus inhibidores (Autodock-Vina). Las mejores afinidades fueron entre FLT3-WT y Quizartinib (-10.3Kcal/mol) y FLT3-WT y Gilteritinib (-9.5Kcal/mol), comparado con Sorafenib (-8.3Kcal/mol) y Midostaurina (-7.6Kcal/mol). Las afinidades entre FLT3-ITD y Quizartinib (-8.6Kcal/mol) así como FLT3-ITD y Gilteritinib (-7.4Kcal/mol) disminuyeron, pero aumentaron con Midostaurina (-9.3Kcal/mol), mientras que con Sorafenib no hubo cambio aparente (-8.2Kcal/mol). Por lo tanto, la mutación ITD en FLT3 modificó la afinidad e interacciones de los complejos inhibidor-receptor.

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Publicado
2022-09-27
Sección
Artículos de Investigación